ภายหลังการสิ้นพระชนม์ของพระเจ้าอเล็กซานเดอร์มหาราช อาณาจักรของพระองค์ได้ถูกแบ่งออกเป็น 4 ส่วน ปกครองโดยขุนพลสำคัญของพระองค์ 4 คน ได้แก่

• คัสซันโดรส (Cassandros) ปกครองมาซิโดเนียและกรีซ
• เซเลอคุส (Seleucus) ปกครองเมโซโปเตเมีย ซีเรีย และอานาโตเลียตะวันออก
• ปโตเลมี (Ptolemy) ปกครองอียิปต์ ลิเบีย และอานาโตเลียใต้ และ
• ไลซิมาคุส (Lysimachus) ปกครองอานาโตเลียตอนเหนือและตะวันตก

ในบรรดาขุนพลทั้ง 4 คน ไลซิมาคุสได้ปกครองดินแดนส่วนใหญ่ในอานาโตเลียและเป็นส่วนที่สำคัญที่สุด เพราะเป็นพื้นที่ในส่วนที่ติดกับชายฝั่งทะเลเมดิเตอร์เรเนียนและทะเลอีเจียน ซึ่งมีความสำคัญทั้งในด้านเศรษฐกิจและยุทธศาสตร์ อาณาจักรของไลมาซิคุสมีศูนย์กลางอยู่ที่เมืองเพอร์กามอน (Pergamon) อาณาจักรเพอร์กามอนของไลมาซิคุสได้รุ่งเรืองสืบมาจนถึงสมัยของพระเจ้าอัตตาลุสที่ 3 (Attalus III) (ครองราชย์ระหว่างปี 138 - 133 ก่อนคริสตกาล) ซึ่งสิ้นพระชนม์โดยไม่มีรัชทายาท พระเจ้าอัตตาลุส ที่ 3 ได้ทำพินัยกรรมยกอาณาจักรเพอร์กามอนให้แก่อาณาจักรโรมันซึ่งเป็นพันธมิตร พินัยกรรมดังกล่าวได้เปิดทางให้โรมันเข้าครอบครองอาณาจักรแพร์กามอนและอานาโตเลียทั้งหมดในเวลาต่อมา

ภายใต้การปกครองของโรมัน อานาโตเลียเข้าสู่ยุคแห่งความรุ่งเรืองทั้งในด้านเศรษฐกิจและศิลปวัฒนธรรม ซากเมืองโบราณตามชายฝั่งทะเลอีเจียนและเมดิเตอร์เรเนียนของตุรกี ส่วนใหญ่จะสร้างในยุคโรมัน โดยมากจะมีอายุอยู่ในราวคริสต์ศตวรรษที่ 2 ซึ่งเป็นช่วงที่อาณาจักรโรมันเจริญรุ่งเรืองถึงขีดสุด อย่างไรก็ดี ในทางการเมือง อานาโตเลียไม่ค่อยจะมีความสำคัญมากนักสำหรับจักรวรรดิโรมันจนกระทั่งคริสต์ศตวรรษที่ 4